Title of Invention	PREPARATION, METHOD AND USE OF HEMOCOMPATIBLE COATINGS FOR THE PREVENTION OF RESTENOSIS
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FORM 2 THE PATENTS ACT, 1970 (39 of 1970) COMPLETE SPECIFICATION (See Section 10; rule 13) PREPARATION, METHOD AND USE OF HEMOCOMPATIBLE COATINGS FOR THE PREVENTION OF RESTENOSIS. HEMOTEQ GMBH of ADENAUERSTRASSE 15, 52146 WURSELEN, GERMANY, GERMAN Company The following specification particularly describes the nature of the invention and the manner in which it is to be WO 03/094991 1 PCT/DE03/01254 Hemokompatibel beschichtete Medizinprodukte, deren Herstellung und Verwendung Beschreibung Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polysaccharides enthaltend den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin fGr die Herstellung hemokompatibler Oberfiachen von Medizinprodukten, Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberfiachen mit diesen Polysacchariden sowie Medizinprodukte mit derartigen hemokompatiblen Oberfiachen. Im menschlichen Kdrper kommt das Blut nur im Falle einer Verletzung mit anderen Oberfiachen in Kontakt als der Innenseite von naturlichen Blutgefaften. Daher wird das Blutgerinnungssystem immer dann aktiviert, wenn Blut mit fremden Oberfiachen in Kontakt kommt, um die Blutung zu stillen und einen lebensbedrohlichen Blutverlust zu verhindern. Da ein Implantat ebenfalls eine fremde Oberfiache darstellt, werden alle Patienten, die ein Implantat erhalten, das dauerhaft mit Blut in Kontakt steht, fQr die Dauer des Blutkontaktes mit Medikamenten, sogenannten Antikoagulantien, welche die Blutgerinnung unterdrOcken, behandelt, wobei zum Teil erhebliche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden mOssen. Das beschriebene Thromboserisiko tritt auch als einer der Risikofaktoren beim Einsatz von GefaiSstQtzen, sogenannten Stents, in blutfQhrenden Gefa&en auf. Der Stent dient zur Aufdehnung der Gefaiiwande beim Auftreten von Gefaiiverengungen und -verschlQssen z.B durch artheriosklerotische Veranderungen speziell der HerzkranzgefaRe. Er fixiert Kalkfragmente in den GefSBen und verbessert die FlieReigenschaften des Blutes im Gefau, indem er die Oberfiache des Gefaiiinnenraums giattet. AulJerdem bewirkt ein Stent einen Widerstand gegen elastische RQckstellkrafte des aufgedehnten Gefaiiabschnittes. Das verwendete Material ist in der Regel medizinischer Edelstahl. Die Stentthrombose tritt in weniger als einem Prozent der Falle noch im Herzkatheterlabor als frtlhe Thrombose oder In zwei bis funf Prozent der Falle wahrend des Krankenhausaufenthaltes auf. GefaiJverietzungen durch den Eingriff werden in etwa funf Prozent der Falle aufgrund der arteriellen Schleusen verursacht und es besteht auch die MOglichkeit durch Ausbuchtung von Gefaften WO 03/094991 PCT/DE03/01254 2 Pseudo-Aneurysmen zu verursachen. Die kontinuierliche Gabe von Heparin als Antikoagulanz erhOht zusatzlich das Blutungsrisiko. Eine weitere sehr hdufig auftretende Komplikation ist die Restenose, der 5 WiederverschluB des Gefafies. Obwohl Stents das Risiko eines erneuten Gefaiiverschlusses verkleihern, sind sie bisher nicht in der Lage, Restenosen vollstandig zu verhindern. Die Wiederverengungsrate (Restenose) nach einer Stentimplantation mit bis zu 30 % ist eine der Hauptursachen fur den erneuten Aufenthalt von Patienten in der Klinik. 10 Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am haufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefalidurchmessers auf 15 weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hamodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird hdufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten GefaBabschnitts angesehen. 20 Die wahrend der Implantation des Stents verursachten GefSBverletzungen rufen EntzQndungsreaktionen hervor, die fOr den Heilungsprozeft in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der AusschOttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit 25 eine verstarkte Proliferation der glatten 'Muskelzellen eingeieitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluli des GefaiJes aufgrund unkontrollierten Wachstums fQhren. Auch noch nach einigen Wochen, wenn der Stent in das Gewebe des Blutgefa&es eingewachsen und vollstandig von glatten Muskelzellen umhullt wird, konnen Vemarbungen zu stark ausgeprfigt 30 sein (Neointimahyperplasie) und dazu fQhren, dali nicht nur die Stentoberflache bedeckt, sondem der ganze Innenraum des Stents verschlossen wird. Man hat vergeblich versucht, das Problem der Restenose durch die Beschichtung der Stents mit Heparin zu losen (J. Whorle et al, European Heart Journal (2001) 35 22 1808-1816). Heparin adressiert als Antikoagulanz jedoch nur die erstgenannte Ursache und kann darOber hinaus nur in Losung seine voile Wirkung entfalten. Dieses erste Problem laBt sich mittlerweile medikamentds durch die Gabe von Antikoagulantien fast vollstandig vermeiden. Das weitere WO 03/094991 3 PCT/DE03/01254 Problem versucht man zur Zeit zu lOsen, indem man das Wachstum der glatten Muskelzellen lokal am Stent hemmt. Das wird z.B. mit radioaktiven Stents oder mit Stents versucht, welche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. 5 Somit besteht ein Bedarf an nicht-thrombogenen, hemokompatiblen Werkstoffen, welche nicht als FremdoberflSche erkannt werden und bei Blutkontakt nicht das Gerinnungssystem auslOsen und zur Koagulation des Blutes fQhren, womit ein wichtiger Faktor fur die restenoseffirdemden Prozesse ausfailt. UnterstQtzung soli durch die Zugabe von Wirkstoffen gewShrieistet sein, die EnzOndungsreaktionen 10 zurUckdrangen sollen oder die die Wundheilung begleitende Zellteilung kontrollieren soil. Die Anstrengungen auf diesem Gebiet, einen Stent darzustellen, der die Restenose derart reduziert oder sogar eliminiert, sind sehr grofi. Dabei werden 15 verschiedene MOglichkeiten der Ausfuhrung in unzShligen Studien untersucht. Die hSufigste AusfQhrungsform besteht aus einem Stent, der mit einer geeigneten Matrix, einem ublicherweise biostabilen Polymeren, beschichtet wird. Die Matrix enthalt einen antiproliferativen oder antiphlogistischen Wirkstoff, der in zeitlicher Folge kontrolliert abgegeben wird und die Entzundungsreaktionen und die 20 Oberschiefiende Zellteilung unterdrtlcken soil. So offenbart US-A-5 891 108 beispielsweise einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Inneren pharmazeutische Wirkstoffe enthalten kann, welche durch eine Vielzahl von Offhungen im Stent freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 25 beschreibt hingegen einen Stent, der auf seiner Oberfldche Einbuchtungen von 0,1 - 1 mm Tiefe und 7-15 mm LSnge aufweist, welche zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet sind. Diese Wirkstoffreservoire setzen, vergleichbar der Offnungen in dem hohlen Stent, den enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und uber einen relativ langen Zeitraum frei, was 30 aber dazu fuhrt, daft die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzdgert in der Lage sind, den Stent zu umhQIlen. Daher ist der Stent viel langer dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu GefaiSverschlQssen durch Thrombosen fuhrt (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after Paclttaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262-4). 35 Ein LOsungsversuch fQr dieses Problem stellt die Phosphorylcholinbeschichtung von Biocompatibles (WO 0101957) dar, indem hier Phosphorylcholin, eine Zellmembrankomponente der Erythrocyten, als Bestandteil der aufgebrachten WO 03/094991 4 PCT/DE03/01254 nicht bioabbaubaren Polymerschicht auf dem Stent eine nichtthrombogene Oberfiache erzeugen soil. Dabei wird der Wirkstoff abhdngig vom Molekulargewicht von dieser polymerhaltigen Phosphorylcholinschicht absorbiert oder auf der Oberfiache adsorbiert. 5 Aufgabe der voriiegenden Erfindung 1st es, hemokompatibel beschichtete Medizinprodukte sowie Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung zur Verfugung zu stellen und die Verwendung von hemokompatibel beschichteten Medizinprodukten, insbesondere Stents, zur Verhinderung oder Minimierung 10 unerwiinschter Reaktionen wie beispielsweise der Restenose. Insbesondere ist es die Aufgabe der voriiegenden Erfindung Stents bereitzustellen, welche ein kontinuierliches kontrolliertes Einwachsen des Stents erlauben - einerseits durch UnterdrQckung der zellularen Reaktionen in den ersten 15 Tagen und Wochen nach Implantation mit Hilfe der ausgewShiten Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen und andererseits durch die Bereitstellung einer athrombogenen bzw. inerten bzw. biokompatiblen Oberfiache, die gewahrleistet, dass mit Abklingen des Wirkstoffeinflusses keine Reaktionen auf die bestehende Fremdoberflache mehr einsetzen, die langzeitlich ebenfalls zu Komptikationen 20 fQhren kOnnen. Die BemOhungen zur Darstellung einer mflglichst perfekten Simulation der nativen athrombogenen VerhaJtnisse auf der dem Blut zugewandten Seite eines BlutgefaBes sind groR. EP-B-0 333 730 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung 25 hemokompatibler Substrate durch Einarbeltung, Adhesion und/oder Modifizierung und Verankerung von nicht-thrombogenem Endothelzelloberfiachen-Polysaccharid (HS I).. Die Immobilisierung dieses spezifischen Endothelzelloberflachenproteoheparansulfats HS I auf biologischen oder kQnstlichen Oberfiachen bewirkt, dali derartig beschichtete Oberfiachen 30 blutvertraglich werden und fUr den dauerhaften Blutkontakt geeignet sind. Nachteilig ist hingegen, dad dieses Verfahren fur die Gewinnung von HS I die Kultivierung von Endothelzellen voraussetzt, so dalS die wirtschaftliche Verwertbarkeit dieses Verfahrens stark eingeschrdnkt ist, da die Kultivierung von Endothelzellen zeitaufwendig ist und grdftere Mengen an kultivierten 35 Endothelzellen nur mit immensem Kostenaufwand erhaitlich sind. Die vorliegende Erfindung IGst die Aufgabe durch die Bereitstellung von Medizinprodukten, welche eine Oberfiachenbeschichtung aus bestimmten WO 03/094991 5 PCT/DE03/01254 10 Polysacchariden und Paclitaxel aufweisen. Anstelle von oder zusammen mit Pclitaxel kOnnen bestimmte andere antiphlogistische als auch antiinflammatorische Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombination aus Simvastatin, Tialin (2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsaure), Tialin-Natrium (Natriumsalz von Tialin), Macrocydisches Suboxid (MCS) und seinen Denvate, Tyrphostine, D24851, Thymosin a-1, lnterleukin-1R-lnhibitoren, aktiviertes Protein C (aPC), MSH, FumarsSure und FumarsSureester, PETN (Pentaerythrittetranitrat), PI88, Dermicidin, Baccatin und seine Derivate, Docetaxel und weitere Derivate des Paclitaxel, Tacrolimus, Pimecrolimus, Trapidil, a- und IJ-Estradiol, Sirolimus, Colchicin, und Melanocyte-stimulating hormon (a-MSH) verwendet werden. Verfahren zur Herstellung dieser hemokompatiblen Oberfldchen sind in den AnsprQchen 20 - 31 angegeben. Bevorzugte Ausfuhrungsformen finden sich in den abhSngigen AnsprQchen, den Beispielen sowie den Figuren. 15 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Medizinprodukte, deren OberflSche zumindest teilweise mit einer hemokompatiblen Schicht versehen ist, wobei die hemokompatible Schicht mindestens eine Verbindung der Formel I umfaflt: Formel I 20 25 30 35 wonn n eine ganze Zahl zwischen 4 und 1050 bedeutet und Y die Reste -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7l -COC4H9, -COCsHu, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO*, -C2H4COO", -C3H6COO", -C4H8COO" darstellt. Es kOnnen auch beliebige Salze der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die hemokompatible Schicht kann direkt auf die OberflSche eines vorzugsweise nicht hemokompatiblen Medizinproduktes aufgebracht werden oder WO 03/094991 PCT/DE03/01254 6 auf andere biostabile und/oder bioabbaubare Schichten aufgetragen werden. Ferner kOnnen sich auch auf der hemokompatiblen Schicht noch weitere biostabile und/oder bioabbaubare und/oder hemokompatible Schichten befinden. Zudem befindet sich auf, in und/oder unter der hemokompatiblen Schicht, bzw. 5 den hemokompatiblen Schichten der Wirkstoff Paclitaxel. Der Wirkstoff (Paclitaxel) kann dabei .eine eigene Wirkstoffschicht auf oder unter der hemokompatiblen Schicht bilden und/oder in mindestens einer der biostabilen, bioabbaubaren und/oder hemokompatiblen Schichten eingelagert werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, worin Y 10 eine der folgenden Gruppen ist: -CHO, -COCH3, -COC2H5 oder -COC3H7. Welter bevorzugt sind die Gruppen -CHO, -COCH3, -COC2H5 und insbesondere bevorzugt ist die Gruppe -COCH3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten nur noch einen geringen 15 Anteil an freien Aminogruppen. Da mit dem Ninhydrintest keine freien Aminogruppen mehr nachgewiesen werden konnten, kann aufgrund der Empfindlichkeit dieses Tests geschlossen werden, dass weniger als 2%, bevorzugt weniger als 1% und insbesondere bevorzugt weniger als 0,5% aller -NH-Y-Gruppen als freie Aminogruppen vorliegen, d.h. bei diesem geringen 20 Prozentsatz der Gruppen -N H-Y bedeutet Y Wasserstoff. Da die Polysaccharide der allgemeinen Formel I Carboxylatgruppen und Aminogruppen enthalten, umfasst die allgemeine Formel auch Alkali- sowie Erdalkalimetallsalze der entsprechenden Polysaccharide. So konnen 25 Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithlumsalz oder Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise das Magnesiumsalz oder das Calciumsalz genannt werden. Femer kdnnen mit Ammoniak, primaren, sekundaren, tertiaren und quaternflren Aminen, Pyridin und Pyridinderivaten Ammoniumsalze, bevorzugt Alkylammoniumsalze und Pyridiniumsalze gebildet'werden. Zu den 30 Basen, welche mit den Polysacchanden Salze bilden, zdhlen anorganische und organische Basen wie beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, CaC03, Fe(OH)3, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxide und ahnliche Verbindungen. Die Polysaccharide gemSIJ Formel I weisen Molekulargewichte von 2kD bis 15kD 35 auf, bevorzugt von 4kD bis 13kD, mehr bevorzugt von 6kD bis 12kD und insbesondere bevorzugt von 8kD bis 11kD. Die Variable n ist eine ganze Zahl im Bereich von 4 bis 1050. Bevorzugt ist n eine ganze Zahl von 9 bis 400, mehr WO 03/094991 7 PCT/DE03/01254 bevorzugt von 14 bis 260 und insbesondere bevorzugt eine ganze Zahl zwischen 19 und 210. Die allgemeine Formel I gibt ein Disaccharid wieder, welches als Grundbaustein 5 der verwendeten Polysaccharide anzusehen ist und durch n-fache Aneinanderreihung des Grundbausteins das Polysaccharid ergibt. Dieser aus zwei ZuckermolekQIen aufgebaute Grundbaustein sol! nicht dahingehend ausgelegt werden, daB unter die allgemeine Formel I nur Polysaccharide mit einer geraden Anzahl an ZuckermolekQIen fallen. NatUrlich umfaftt die Formel I auch 10 Polysaccharide mit einer ungeraden Anzahl an Zuckerbausteinen. Als Endgruppen der Polysaccharide liegen Hydroxygruppen vor. Insbesondere bevorzugt sind Medizinprodukte, welche unmittelbar auf der Oberfiache des Medizinproduktes eine hemokompatible Schicht aus den 15 Verbindungen nach Formel I aufweisen und eine daruberliegende Schicht aus Paclitaxel. Die Paclitaxelschicht kann dabei teilweise in die hemokompatible Schicht diffundieren oder auch vollstflndig von der hemokompatiblen Schicht aufgenommen werden. 20 Femer ist bevorzugt, wenn sich unter der hemokompatiblen Schicht zumindest eine biostabile Schicht befindet. Zudem kann die hemokompatible Schicht mit mindestens einer weiteren, darOberliegenden biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht vollstandig oder/und unvollstandig Qberzogen werden. Bevorzugt ist eine SuRere bioabbaubare oder hemokompatible Schicht. 25 Eine weitere bevorzugte AusfQhrungsform weist eine Schicht aus Paclitaxel unter der hemokompatiblen Schicht auf oder zwischen der biostabilen und der hemokompatiblen Schicht, so dass das Paclitaxel durch die hemokompatible Schicht langsam freigesetzt wird. Das Paclitaxel kann kovalent und/oder adhdsiv 30 in und/oder auf der hemokompatiblen Schicht und/oder der biostabilen und/oder der bioabbaubaren Schicht gebunden werden, wobei die adhasive Bindung bevorzugt ist. Als bioabbaubare Substanzen fur die bioabbaubare(n) Schicht(en) kOnnen 35 verwendet werden: Polyvalerolactone, Poly-e-Decalactone, PolylactonsSure, Polyglycolsaure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-e-caprolacton, Polyhydroxybuttersaure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poiy(1,4-dioxan-2,3-dione), WO 03/094991 8 PCT/DE03/01254 Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie PolymaleinsSure-anhydride, Polyhydroxymethacryiate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsaure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und 5 Oligodioxanondioie, Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, PolyglycolsSuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(BIsphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-sauretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, 10 Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramlde, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-saure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosaurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren 15 Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Starke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosauren, synthetlsche Polyaminosauren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsaure, Actinsaure, modifiziertes und unmodifizlertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren HyaluronsSure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns 20 eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen. 25 Als biostablle Substanzen fur die biostabile(n) Schicht(en) kOnnen verwendet werden: Polyacrylsaure und Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, 30 Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, , Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, 35 Polyetheretherketone, , Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, WO 03/094991 9 PCT/DE03/01254 ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen dieser Substanzen. 5 Es kdnnen beliebige Medizinprodukte mlt den hierin offenbarten hemokompatiblen OberflSchen versehen werden, insbesondere solche, die fur den kurzze'rtigen oder langzeitigen Kontakt mit Blut Oder Blutprodukten geeignet sein sollen. Derartige Medizinprodukte sind beispielsweise Prothesen, Organe, Gefaiie, Aorten, Herzklappen, Schiauchen, Organersatzteilen, Implantaten, Fasem, Hohlfasern, 10 Stents, Kanulen, Spritzen, Membranen, Konserven, BlutbehSltern, Titerplatten, Herzschrittmachem, Adsorbermedien, Chromatographiemedien, ChromatographiesSulen, dialysatoren, VerbindungsstOcke, Sensoren, Ventile, Zentrifugenkammem, WaYemaustauschern, Endoskope, Filter, Pumpenkammem. Insbesondere bezieht sich die voriiegende Erfindung auf Stents. 15 Die Polysaccharide der Formel I konnen aus Heparin und/oder Heparansulfaten hergestellt werden. Bei diesen Edukten handeit es sich um strukturell sehr ahnliche Verbindungen. Heparansulfate kommen ubiquitar auf Zelloberfldchen von SSugetieren vor. Vpn Zelltyp zu Zelltyp unterscheiden sie sich stark in 20 Molekulargewicht, Acetylierungsgrad und Sulfatienjngsgrad. Leberheparansulfat weist beispielweise einen Acetylierungsgrad von ca. 50% auf, wohingegen das Heparansulfat aus der Glykokalix von Endpthelzellen einen Acetylierungsgrad von bis zu 90% und grolier aufweisen kann. Heparin weist nur einen sehr geringen Acetylierungsgrad von bis zu 5% auf. Der Sulfatienjngsgrad liegt beim 25 Leberheparansulfat und Heparin bei ~ 2 pro Disaccharideinheit, bei Endotheizellheparansulfat nahe bei 0 und bei Heparansulfaten aus anderen Zelltypen zwischen 0 und 2 pro Disaccharideinheit. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch einen Gehalt an 30 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit von weniger als 0,05 aus. Femer betrSgt der Gehalt an freien Aminogruppen in diesen Verbindungen weniger als 1% bezogen auf samtliche -NH-Y-Gruppen betrSgt. Die folgende Abbildung zeigt eine Tetrasaccharideinheit eines Heparins oder 35 Heparansulfates mit statistischer Verteilung der Sulfatgruppen und einem Sulfatienjngsgrad von 2 pro Disaccharideinheit wie er fur Heparin typisch ist: WO 03/094991 10 PCT7DE03/01254 Allen Heparansulfaten 1st mit Heparin der Ablauf der Biosynthese gemeinsam. Dabei wird als erstes das Coreprotein mit der Xylose-haltigen Bindungsregion 5 aufgebaut. Sie besteht aus der Xylose und zwei damit verbundenen Galactoseresten. An den letzten der beiden Galactosereste wird dann abwechselnd je eine Glucurons&ure und ein Galactosamin gebunden, bis die entsprechende Kettenlange erreicht ist. Abschlieliend erfolgt eine mehrstufige enzymatische Modifizierung dieses gemeinsamen Vorlaufer-Polysaccharides alier 10 Heparansulfate und des Heparins durch Sulfotransferasen und Epimerasen, die durch ihre unterschiedlich vollstflndigen Umsetzungen das breite Spektrum an verschiedenen Heparansulfaten bis hin zum Heparin generieren. Heparin ist altemierend aus D-Glucosamin und D-Glucuronsflure bzw. L- 15 Iduronsaure aufgebaut, wobei der Anteil an L-lduronsflure bis zu 75% betrSgt. D~ Glucosamin und D-GlucuronsSure sind -1,4-glykosidisch bzw. L-lduronsdure in a-1,4-glykosidischer Verknupfung zum Disaccharid verknOpft, welches die Heparinuntereinheiten bildet. Diese Untereinheiten sind wiederum miteinander p- 1,4-glykosidisch verknOpft und fuhren zum Heparin. Die Stellung der 20 Sulfonylgruppen kann wechseln. Eine Tetrasaccharideinheit enthSIt durchschnittlich 4 bis 5 SchwefelsSurereste. Heparansulfat, auch als Heparitinsulfat bezeichnet, enthait mit Ausnahme des Leberheparansulfates weniger N- und O-gebundene Sulfonylgruppen als Heparin, dafur aber mehr N-Acetylgruppen. Der Anteil an L-lduronsSure ist im Vergleich 25 zum Heparin ebenfalls geringer. Wie aus Figur 1 deutlich wird, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (s. Figur 1b als Beispiel) dem naturiichen Heparansulfat der Endothelzellen strukturell Shnlich, vermeiden aber die eingangs geschilderten Nachteile bei der Verwendung 30 von Endothelzellheparansulfaten. WO 03/094991 11 PCT/DE03/01254 FUr die antithrombotische Wirksamkeit wird eine bestimmte Pentasaccharideinheit verantwortlich gemacht, die sich in handelsOblichen Heparinpraparaten in ca. jedem dritten MolekGI wiederfindet. Durch spezielle Trennverfahren lassen sich Heparinpraparate unterschiedlicher antithrombotischer Aktivitat herstellen. In 5 hochaktiven, beispielsweise durch Antithrombin-lll-Affinitatschromatographie erhaltenen Praparationen („High-Affinity"-Heparin) findet sich diese aktive Sequenz in jedem HeparinmolekQI, wogegen in „No-Affinity"-Praparationen keine charakteristischen Pentasaccharidsequenzen und damit keine aktive Gerinnungshemmung nachgewiesen werden kdnnen. Durch die Wechselwirkung 10 mit diesem Pentasaccharid wird die Aktivitat von Antlthrombin III, einem Inhibitor des Gerinnungs-SchlUsselfaktors Thrombin, wesentlich potenziert (Bindungsaffinitatssteigerung bis urn den Faktor 2X103) [Stiekema J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. Nr 1, S3-S8, (1986)]. 15 Die Aminogruppen des Heparins sind meistenteils N-sulfatiert oder N-acetyliert. Die wichtigsten O-Sulfatierungspositionen sind das C2 in der Iduronsaure, sowie das C6 und das. C3 In Glucosamin. FQr die Wirkung des Pentasaccharids auf die plasmatische Gerinnung wird allerdings hauptsSchlich die Sulfatgruppe am C6 verantwortlich gemacht, in geringerem Malie auch die anderen funktionellen 20 Gruppen. Mit Heparin oder Heparansulfaten beschichtete Oberfiachen medizinischer Implantate sind und bleiben durch die Beschichtung nur bedingt hemokompatibel. Das auf die kunstliche Oberfiache aufgebrachte Heparin oder Heparansulfat 25 verliert teilweise in drastischem MaRe seine antithrombotische Wirkung, was mit einer aufgrund sterischer Hinderung eingeschrankten Wechselwirkung der besagten Pentasaccharideinheiten mit Antithrombin III in Zusammenhang gebrachtwird. In alien Fallen wird aufgrund der Immobilisierung dieser polyanionischen 30 Substanzen eine starke Plasmaproteinadsorption auf der heparinisierten Oberfiache beobachtet, was einerseits die gerinnungsunterdrdckende Wirkung des Heparins bzw. der Heparansulfate aufhebt und andererseits spezifische Gerinnungsvorgange durch adharierte und somit tertiarstrukturveranderte Plasmaproteine (z.B. Albumin, Fibrinogen, Thrombin) und darauf adharierende 35 Thrombozyten ausldst. Somit besteht einerseits ein Zusammenhang zwischen der durch die Immobilisierung eingeschrankten Wechselwirkung der Pentasaccharideinheiten WO 03/094991 12 PCT/DE03/01254 mit Antithrombin III, andererseits kommt es zu Ablagerungen von Plasmaproteinen auf der Heparin- bzw. Heparansulfatschicht auf dem medizinischen Implantat, was zum Verlust(en) der antithrombotischen Eigenschaften der Beschichtung fuhrt und sich sogar ins Gegenteil umkehren 5 kann, da die innerhalb weniger Sekunden eintretende Plasmaprotelnadsorption zum Verlust der antikoagulierenden Oberfiache fQhrt und die adharierenden Plasmaproteine Ihre Tertiarstruktur andern, wodurch sich die Antithombogenitat der Oberfiache sich ins Gegenteil kehrt und eine thrombogene Oberfiache entsteht. Es konnte Oberraschenderwetee festgestellt werden, dass die 10 Verbindungen der allgemeinen Formel trotz der strukturellen Unterschiede zum Heparin bzw. Heparansulfat die hemokompatiblen Eigenschaften von Heparin weiterhin aufweisen und zudem bei der Immobilisierung der Verbindungen keine nennenswerten Ablagerungen von Plasmaproteinen, die einen initialen Schritt in der Aktivierung der Gerinnungskaskade darstellen, beobachtet werden konnten. 15 Die hemokompatiblen Eigenschaften der erfindungsgemSlien Verbindungen bleiben auch nach ihrer Immobilisierung auf kunstlichen OberflSchen weiterhin erhalten. ";. Ferner wird vermutet, dass die Sulfatgruppen des Heparins bzw. der 20 Heparansulfate fQr die Wechselwirkung mit Antithrombin III notwendig sind und dadurch dem Heparin bzw. Heparansulfat die antikoagulatorische Wirkung verleihen. Da durch eine weitgehend vollstandige Desulfatierung die Sulfatgruppen bei den Verbindungen bis auf einen geringen Anteil von unter 0,2 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit entfernt werden, wirken die 25 erfindungsgemaiien Verbindungen nicht selbst aktlv gerinnungsunterdrOckend, d.h. antikoagulativ. Die erfindungsgemaiien Verbindungen der allgemeinen Formel kdnnen aus Heparin oder Heparansulfaten hergestellt werden, indem zuerst das 30 Polysaccharid im wesentllchen vollstandig desulfatiert und danach im wesentlichen vollstandig N-acyliert wird. Der Begriff "im wesentlichen vollstandig desulfatiert" steht fQr einen Desulfatierungsgrad von grafter 90%, bevorzugt grtJRer 95% und besonders bevorzugt grORer 98%. Der Desulfatierungsgrad kann gemaH dem sogenannten Ninhydrintest bestimmt werden, der freie Aminogruppen 35 nachweist. Die Desulfatierung erfolgt in dem Made, daft mit DMMB (Dimethylmethylenblau) keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Dieser Farbtest ist zum Nachweis sulfatierter Polysaccharide geeignet, seine Nachweisgrenze ist in der Fachliteratur jedoch nicht bekannt. Die Desulfatierung kann beispielsweise WO 03/094991 13 PCTYDE03/01254 10 durch Erhitzen des Pyridiniumsalzes in einem LOsungsmittelgemisch durchgefQhrt werden. Insbesondere hat sich eine Mischung von DMSO, 1,4-Dioxan und Methanol bewahrt. Heparansulfate sowie Heparin wurden durch Totalhydrolyse desulfatiert und anschliefiend reacyliert. Danach wurde die Zahl der Sulfatgruppen pro Disaccharideinheft (S/D) mittels C13-NMR bestimmt. Die folgende Tabeffe 1 gibt diese Resultate am Beispiel von Heparin und desulfatiertem, reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin) wieder. Tab. 1 : Verteilung der funktionellen Gruppen pro Disaccharideinheit am Beispiel von Heparin und Ac-Heparin bestimmt mittels 13C-NMR-Messungen 2-S 6-S 3-S NS N-Ac NH2 S/D Heparin 0,63 0,88 0,05 0,90 0,08 0,02 2,47 Ac-Heparin 0,03 0 0 0 1,00 - 0,03 15 NS: N-Ac: NH2: S/D: 2-S, 3-S, 6-S: Sulfatgruppen am Position 2, 3 bzw. 6 Sulfatgruppen an den Aminogruppen Acetylgruppen an den Aminogruppen freie Aminogruppen Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit 20 Reproduzierbar ergab sich ein Sulfatgehalt von ca. 0,03 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit (S/D) beim Ac-Heparin im Vergleich mit ca. 2,5 Sulfatgruppen/Disaccharideinheit beim Heparin 25 Wie oben beschrieben hat der Unterschied in den Sulfatgehalten von Heparin bzw. Heparansulfaten einen wesentlichen Einfluss auf die Aktivitat gegentiber Antithrombin III und der antikoagulativen Wirkung dieser Verbindungen. Sie weisen einen Gehalt an Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit von weniger als 0,2, bevorzugt weniger als 0,07, weiter bevorzugt weniger als 0,05 und insbesondere 30 bevorzugt weniger als 0,03 Sulfatgruppen pro Disaccharideinheit auf. 35 Durch die Entfemung der Sulfatgruppen des Heparins, denen die aktiven gerinnungsunterdrUckenden Wirkungsmechanismen zugeschrieben werden, erhSIt man ein zur Oberfiachenveredlung geeignetes hemokompatibles, gerinnungsinertes Oligo- bzw. Polysaccharid, das einerseits keine aktive Rolle im Gerinnungsprozess mehr einnimmt, und das andererse'rts vom Gerinnungssystem WO 03/094991 PCT/DE03/01254 14 nicht als Fremdoberfiache erkannt wird. Diese Beschichtung imitiert erfolgreich den von der Natur vorgegebenen Hdchststandard der Hemokompatibilitat und Passivitat gegenOber den gerinnungsaktiven Komponenten des Blutes. Die Beispiele 3 und 4 verdeutlichen, dass Oberflachen, welche mit den 5 erfindungsgemaiJen Verbindung beschichtet werden, insbesondere kovalent beschichtet werden, eine passivlerende, athrombogene und hemokompatible Beschichtung ergeben. Dies wird eindeutig am Beispiel des Ac-Heparins belegt. Im wesentlichen vollstdndig N-acyliert bezieht sich auf einen N-Acylierungsgrad 10 von grOfier 94%, bevorzugt grOBer 97% und besonders bevorzugt groBer 98%. Die Acylierung verifiuft derart vollstandig, dalX mit dem Ninhydrinnachweis auf freie Aminogruppen keine Farbreaktion mehr erhalten wird. Als Acylierungsmittel werden bevorzugt Carbonsaurechloride, -bromide oder -anhydride eingesetzt. Essigsaureanhydrid, Propionsaureanhydrid, Buttersdureanhydrid, EssigsSure- 15 chlon'd, Propionsdurechlorid oder Buttersdurechlorid eigenen sich beispielsweise zur Herstellung der erfindungsgemaiien Verbindungen. Insbesondere eignen sich Carbonsdureanhydride als Acylierungsmitttel. Als Lttsungsmittel insbesondere fur die Carbonsdureanhydride wird deionisiertes Wasser verwendet, bevorzugt zusammen mit einem Cosolvens, welches in einer 20 Menge von 10 bis 30 Volumenprozent beigesetzt wird. Als Cosolventien eignen sich Methanol, Ethanol, DMSO, DMF, Aceton, Dioxan, THF, EssigsSureethylester und andere polare Lttsungsmittel. Bei der Verwendung von Carbonsdure-halogeniden werden bevorzugt polare wasserfreie Lttsungsmittel wie DMSO oder DMF eingesetzt. 25 Als LOsungsmittel wird deionisiertes Wasser verwendet, bevorzugt zusammen mit einem Cosolvens, welches in einer Menge von 10 bis 30 Volumenprozent beigesetzt wird. Als Cosolventien eignen sich Methanol, Ethanol, DMSO, DMF, Aceton, Dioxan, THF, Essigsaureethylester und andere polare Ldsungsmittel. 30 Die erfindungsgema&en Verbindungen der allgemeinen Formel weisen an der HSIfte der ZuckermolekGle eine Carboxylatgruppe und an der anderen Halfte eine N-Acylgruppe auf. 35 Die voriiegende Erfindung beschreibt die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel sowie Salze dieser Verbindungen fur die Beschichtung, insbesondere eine hemokompatible Beschichtung von naturlichen und/oder kunstlichen Oberflachen. Unter "hemokompatibel" wird die Eigenschaft der WO 03/094991 15 PCT/DE03/01254 erfindungsgemSfien Verbtndungen verstanden, nicht mit den Stoffen des Blutgerinnungssystems oder den Blutpiattchen wechselzuwirken und daher nicht die Blutgerinnungskaskade auszulosen. 5 Zudem offenbart die Erfindung Polysaccharide fUr die hemokompatible Beschichtung von Oberfiachen. Bevorzugt sind Polysaccharide innerhalb der oben genannten Molekulargewichtsgrenzen. Die verwendeten Polysaccharide zeichnen sich dadurch aus, daft sie den Zuckerbaustein N-Acylglucosamin in grolier Menge enthalten. Dies bedeutet, dali 40 bis 60% der Zuckerbausteine N-10 Acylgiucosamin sind und im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine jeweils einen Carboxylrest aufwelsen. Die Polysaccharide bestehen somit gewfihnlich zu Uber 95%, bevorzugt zu Uber 98%, aus nur zwei Zuckerbausteinen, wobei ein Zuckerbaustein einen Carboxylrest und der andere einen N-Acylrest trfigt. 15 Ein Zuckerbaustein der Polysaccharide ist N-Acylglucosamin bevorzugt N-Acetylglucosamin und bei dem anderen handelt es sich urn die Uronsfiuren, Glucuronsfiure und Iduronsfiure. Bevorzugt sind Polysaccharide, welche im wesentlichen aus dem Zucker Glucosamin bestehen, wobei im wesentlichen die Haifte der Zuckerbausteine eine 20 N-Acylgruppe trfigt, bevorzugt eine N-Acetylgruppe, und die andere Haifte der Glucosaminbausteine eine Uber die Aminogruppe direkt oder Uber eine oder mehrere Methylenylgruppen gebundene Carboxylgruppe trfigt. Bei diesen an die Aminogruppe gebundenen Carbonsfiurereste handelt es sich bevorzugt urn Carboxymethyl- oder Carboxyethylgruppen, Femer sind Polysaccharide 25 bevorzugt, welche im wesentlichen zur Haifte aus N-Acylglucosamin, bevorzugt aus N-Acetylglucosamin und im wesentlichen zur anderen Haifte aus den Uronsfiuren Glucuronsaure und Iduronsfiure bestehen. Besonders bevorzugt sind die Polysaccharide, welche eine im wesentlichen altemierende Abfolge von N-Acylglucosamin und einer der beiden Uronsfiuren aufweisen. 30 Oberraschenderweise hat sich gezeigt, daR sich fUr die erfindungsgemfiften Verwendungen insbesondere im wesentlichen desulfatiertes und im wesentlichen N-acyliertes Heparin besonders gut eignet. Insbesondere sind fur die hemokompatible Beschichtung N-acetyliertes Heparin geeignet. 35 Der Begriff "im wesentlichen" soil verdeutlichen, dalS statistische Abweichungen zu berilcksichtigen sind. Eine im wesentlichen altemierende Abfolge der Zuckerbausteine besagt, dafi in der Regel keine zwei gleichen Zuckerbausteine WO 03/094991 16 PCT/DE03/01254 aneinander gebunden sind, schlielit aber eine derartige FehlverknQpfung nicht vollkommen aus. Entsprechend bedeutet "im wesentlichen zur Haifte" annahernd 50%, laiit aber geringe Schwankungen zu, da gerade bei biosynthetisch hergestellten MakromolekQIen nie der Idealfall erreicht wlrd und immer gewisse 5 Abweichungen bertlcksichtigt werden mtlssen, da Enzyme nicht perfekt arbeiten und bei der Katalyse mit einer gewissen Fehlerrate zu rechnen ist. Im Falle des natllrlichen Heparins liegt hingegen eine streng altemierende Abfolge von N-Acetylglucosamin- und den Uronsaureeinheiten vor. 10 Des weiteren werden Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Oberfldchen offenbart, welche insbesondere fQr den direkten Blutkontakt bestimmt sind. Bei diesem Verfahren wind eine naturliche und/oder kUnstliche Oberfiache bereitgestellt und die oben beschriebenen Polysaccharide werden auf dieser Oberfiache immobilisiert. 15 Die Immobilisierung der Polysaccharide auf diesen Oberflachen kann mittels hydrophober Wechselwirkungen, van der Waals KrSften, elektrostatischer Wechselwirkungen, Wasserstoffbrucken, ionlscher Wechselwirkungen, Quervernetzung der Polysaccharide und/oder durch kovalente Bindung an die Oberfiache bewirkt werden. Bevorzugt ist die kovalente VerknQpfung der 20 Polysaccharide (side-on Bindung), mehr bevorzugt die kovalente Einzelpunktverknupfung (side-on Bindung) und insbesondere bevorzugt die kovalente EndpunktverknOpfung (end-on Bindung). Im folgenden werden die erfindungsgemaiien Beschichtungsverfahren 25 beschrieben. Bioiogische und/oder kunstliche OberflSchen von Medizinprodukten konnen nach folgendem Verfahren mit einer hemokompatiblen Beschichtung versehen werden: a) Bereitstellen einer Oberfiache eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I 30 gemaR Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf diese Oberfiache und/oder b') Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die Oberfiache des Medizinprodukts oder der hemokompatiblen Schicht. 35 Unter "Aufbringen" soil die zumindest tellweise Beschichtung einer Oberfiache mit den entsprechenden Verbindungen verstanden werden, wobei die Verbindungen auf und/oder in die darunteriiegende Oberfiache auf- und/oder eingebracht und/oder immobilisiert oder sonstwie verankert werden. WO 03/094991 PCT/DE03/01254 17 Unter "im wesentlichen die restlichen Zuckerbausteine" ist zu verstehen, dass 93% der restlichen Zuckerbausteine, bevorzugt 96% und insbesondere bevorzugt 98% der restlichen 60% - 40% der Zuckerbausteine einen Carboxylrest tragen. 5 Bevorzugt wird eine unbeschichtete und/oder nicht hemokompatible Oberfiache bereitgestellt. Unter "nlcht hemokompatible" OberflSchen sollen solche Oberfiachen verstanden werden, welche das Blutgerinnungssystem aktivieren kdnnen, also mehr oder minder thrombogen sind. 10 Eine alternative AusfQhrungsform umfaRt die Schritte: a) Bereitstellen elner Oberfiache eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens eines erfindungsgemaiSen Polysaccharids nach Formel I, b') Aufbringen einer biostabilen Schicht auf die Oberfiache des 15 Medizinprodukts und d') Aufbringen einer weiteren hemokompatiblen Schicht aus mindestens einem erfindungsgemaRen Polysaccharid nach Formel 1. Die letztgenannte AusfQhrungsform stellt selbst bei z.B. mechanischer 20 Beschadigung der polymeren Schicht und damit auch der aulSeren hemokompatiblen Schicht sicher, dass die Oberfldchenbeschichtung ihre Eigenschaft, blutvertraglich zu sein, nicht veriiert. Unter "biologische und kunstliche" Oberfiache ist die Kombination eines 25 kOnstlichen Medizinprodukts mit einem kOnstlichen Teil zu verstehen, z.B. ein Schweineherz mit elner kOnstlichen Herzklappe. Die einzelnen Schichten werden bevorzugt durch Tauch- oder SprOhverfahren aufgetragen, wobei man zugleich mit der Auftragung einer Schicht auch Paclitaxel 30 auf die Medizinproduktoberfldche aufbringen kann, welches dann in der jeweiligen Schicht kovalent und/oder adhasiv gebunden enthalten ist. So kann zugleich mit dem Aufbringen einer hemokompatiblen Schicht auf dem Medizinprodukt auch der Wirkstoff Paclitaxel aufgebracht werden. Die Substanzen fur die biostabilen oder bioabbaubaren Schichten wurden bereits oben aufgefOhrt. 35 Auf diese erste biostabile und/oder bioabbaubare Oder hemokompatible Schicht kann dann in einem weiteren nicht zwingenden Schritt c) eine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel aufgetragen werden. In elner bevorzugten AusfQhrungsform wird WO 03/094991 18 PCT/DE03/01254 Paclitaxel kovalent an die damnteriiegende Schicht gebunden. Auch Paclitaxel wird bevorzugt im Tauch- Oder SprOhverfahren auf und/oder in die hemokompatible Schicht oder die biostabile Schicht auf- und/oder eingebracht. 5 Nach dem Schritt b) oder dem Schritt c) kann ein weiterer Schritt d) folgen, welcher das Aufbringen mindestens einer bioabbaubaren Schicht und/oder mindestens einer biostabilen Schicht auf die hemokompatible Schicht bzw. die Schicht aus Paclitaxel umfaftt. 10 Entsprechend der altemativen AusfOhrungsform kann nach Schritt b') oder Schritt c) ein Schritt d') folgen, welcher das Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I als hemokompatible Schicht auf die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht bzw. die Schicht auf Paclitaxel, umfaftt. Bevorzugt folgt nach Schritt b') der Schritt d'). 15 Nach Schritt d) bzw. d') kann das Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabile Schicht oder die hemokompatible Schicht erfolgen. Die einzelnen Schichten sowie Paclitaxel werden bevorzugt im Tauch- oder SprOhverfahren auf und/oder in die 20 darunterliegende Schicht auf- und/oder eingebracht. GemaiJ einer bevorzugten AusfOhrungsform wird die biostabile Schicht auf die Oberflache des Medizinprodukts aufgetragen und vollstandig oder unvollstSndig mit einer hemokompatiblen Schicht Uberzogen, welche (bevorzugt kovalent) an 25 die biostabile Schicht gebunden wird. Bevorzugt besteht die hemokompatible Schicht aus Heparin nativen Ursprungs regioselektiv hergestellter Derivate unterschiedlicher Suifatierungsgrade und Acylierungsgrade im Molekulargewlchtsbereich des for die antithrombotische 30 Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des kauflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo-und Polysaccharide der Erythrocytenglycocalix, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan sowie aus Mischungen dieser Substanzen. 35 Gegenstand der Erfmdung sind auch die Medizinprodukte, welche nach einem der hierin genannten Verfahren hemokompatibel beschichtet worden sind. Bei den Medizinprodukten handelt es sich vorzugsweise urn Stents. WO 03/094991 19 PCT/DE03/01254 Die herkommlichen Stents, welche gemaB der erflndungsgemSRen Verfahren beschichtet werden kdnnen, bestehen aus Edelstahl, Nitinol Oder anderen Metallen und Legierungen oder aus synthetischen Polymeren. 5 Die erfindungsgemaiien Stents sind mit einer nach der allgemeinen Formel bevorzugt kovalent gebundenen hemokompatiblen Schicht Qberzogen. Eine zweite Schicht bedeckt diese erste hemokompatible Schicht vollstandig oder auch unvollstandig. Diese zweite Schicht besteht vorzugsweise aus Paclitaxel. Die 10 hemokompatible Beschichtung eines Stents sorgt einerseits fdr die notwendige BlutvertrSglichkeit und senkt damit das Thromboserisiko und ebenso fur die EindSmmung der durch den Eingriff und durch die Anwesenheit einer kdrperfremden Oberfiache hervorgerufenen EntzOndungsreaktionen und Paclitaxel, der bevorzugt uber die Gesamtoberfiache des Stents gleichmaBig 15 verteilt 1st, bewirkt, dad der Bewuchs der Stentoberfiache mit Zellen, insbesondere glatten Muskel- und Endothelzellen, in einer kontroilierten Weise abiauft, so dali das Zusammenspiel von Thrombosereaktionen und EntzQndungsreaktionen, AuschQttung von Wachstumsfaktoren, Zellproliferation und -migration wahrend des Heilungsprozesses die Entstehung einer neuen „reparierten" Zellschicht 20 bewirkt, die als Neointima bezeichnet wird. Somit gewahrleistet die Verwendung von Paclitaxel, kovalent oder/und adhasiv an die darunterliegende Schicht gebunden oder/und kovalent oder/und adhasiv in mindestens eine Schicht eingelagert, dass kontinuieriich und in geringen Dosen 25 dieser Wirkstoff freigesetzt wird, so dass nicht die Besiedlung der Stentoberfiache mit Zellen unterbunden, jedoch eine Oberbesiedlung und das Einwachsen der Zellen in das GefaRlumen verhindert wird. Diese Kombination beider Effekte verleiht dem erfindungsgemaiien Stent die Fdhigkeit, schnell in die Gefailwand einzuwachsen und vermindert sowohl das Risiko einer Restenose ais auch das 30 Risiko einer Thrombose. Die Frelsetzung von Paclitaxel erstreckt sich Qber einen Zeitraum von 1 bis 12 Monaten, bevorzugt Uber 1-3 Monate nach Implantation. Paclitaxel ist bevorzugt in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001-10 mg pro cm2 Stentoberfiache, bevorzugt 0,01 - 5 mg und insbesondere 35 bevorzugt 0,1 - 1,0 mg pro cm2 Stentoberfiache enthalten. Weitere Wirkstoffe konnen in ahnlicher Konzentration in derselben Oder in der hemokompatiblen Schicht enthalten sein. WO 03/094991 20 PCT/DE03/01254 Die aufgetragenen Polymermengen liegen pro Schicht zwischen 0,01 mg bis 3 mg, bevorzugt 0,20 mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt zwischen 0,2 mg bis 0,5 mg. Derartig beschichtete Stents setzen den Wirkstoff Paclitaxel kontroiliert und 5 kontinuierlich frei und eigenen sich daher hervorragend zur Verhinderung und Verminderung von Restenose. Diese Stents mit einer hemokompatiblen Beschichtung werden hergestellt, indem man Stents bereitsteilt und bevorzugt kovalent eine der allgemeinen Formel 10 entsprechende hemokompatible Schicht aufbringt, welche nach Wirkstofffreigabe und damit nach Abklingen des Wirkstoffeinflusses die Oberfiache des Implantates permanent maskiert. Die bevorzugte AusfOhrungsform der erfindungsgemaiien Stents weist eine 15 Beschichtung auf, welche aus mindestens zwei Schichten besteht. Dabei wird als zweite Schicht diejenige Schicht bezeichnet, welche auf die erste Schicht aufgebracht wird. GemaiS der Zweischichtausfuhrung besteht die erste Schicht aus der hemokompatiblen Schicht, welche im wesentlichen vollstdndig von einer zweiten Schicht Qberzogen ist, die aus Paclitaxel besteht, das kovalent oder/und 20 adhasiv an die 1. Schicht gebunden ist. Die Paclitaxelschicht wird langsam gelost, so dad der Wirkstoff entsprechend der Geschwindigkeit des Lfisungsvorgangs freigesetzt wird. Die erste hemokompatible Schicht gewdhrieistet die notwendige Blutvertrdglichkeit des 25 Stents, in dem MaBe wie der Wirkstoff entfernt wird. Durch die Wirkstofffreisetzung wird ein Anwachsen von Zellen nur fur eine gewisse Zeit stark reduziert und ein gezieltes kontrolliertes Anwachsen dort ermoglicht, wo die aulJere Schicht bereits weitgehend abgebaut worden ist. Schlussendlich bleibt die hemokompatible Schicht als athrombogene Oberfiache erhalten und maskiert 30 die Fremdoberfiache derart, dass weiterhin keine lebensbedrohliche Reaktion eintreten kann. Derartige Stents lassen sich durch ein Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von Stents herstellen, dem folgendes Prinzip zugrundeliegt: 35 a. Bereitstellen eines Stents b. Aufbringen einer bevorzugt kovalent gebundenen hemokompatiblen Schicht c. im wesentlichen vollstdndiges Dberziehen der hemokompatiblen Schicht im Tauch- Oder Spruhverfahren mit dem antiproliferativen Wirkstoff Paclitaxel. WO 03/094991 21 PCT7DE03/01254 Die erfindungsgemaften Stents Idsen sowohl das Problem der akuten Thrombose als auch das Problem der Neointimahyperplasie nach einer Stentimplantation. Zudem eignen sich die erfindungsgemaBen Stents aufgrund ihrer Beschichtung 5 besonders gut zur kontinuierlichen Freisetzung eines oder mehrerer antiproliferativer, immunsuppressiver Wirkstoffe. Aufgrund dieser FShigkeit der gezielten kontinuierlichen Wirkstofffreisetzung in erforderlicher Menge verhindern die erfindungsgemaR beschichteten Stents die Gefahr der Restenose fast vollstandig. 10 Die natOrlichen und/oder kdnstlichen Oberflachen, welche nach dem oben beschriebenen Verfahren mit einer hemokompatiblen Schicht der besagten Polysaccharide Oberzogen worden sind, eignen sich insbesondere als Implantate bzw. Organersatzteile, welche in direktem Kontakt mit dem Blutkreislauf und Blut 15 stehen, vorzugsweise in Form von Stents in Kombination mit einem antiproliferativen Wirkstoff, vorzugsweise Paclitaxel, zur Verhinderung der Restenose. Die erfindungsgemali beschichteten Medizinprodukte eignen sich insbesondere, 20 . jedoch nicht nur, fur den direkten und dauerhaften Blutkontakt, sondern zeichnen sich Qberraschenderweise auch durch die Eigenschaft aus, die Anhaftung von Proteinen auf derartig beschichteten Oberflachen zu verringem oder gar zu verhindern. Die Abiagerung von Plasmaproteinen auf Fremdoberflachen in Kontakt mit Blut ist ein essentieller und initialer Schritt fOr das weitere Geschehen 25 in Bezug auf die Erkennung und die einsetzenden Madnahmen von Seiten des Blutsystems. Dies ist beisplelsweise wichtig bei der in vitro Diagnostik aus KorperflUssigkeiten. Somit verhindert oder zumindest verringert das Aufbringen der 30 erfindungsgemaRen Beschichtung beispielsweise auf Mikrotiterplatten oder anderen Tragermedien, welche fur diagnostische Nachweisverfahren eingesetzt werden, die unspezifische Abiagerung von Proteinen, welche die in der Regel empfindlichen Nachweisreaktionen storen und zu einer Verfalschung des Analyseresultates fQhren kdnnen. 35 Durch die Verwendung der erfindungsgemaRen Beschichtung auf Adsorbermedien oder Chromatographiemedien wird ebenfalls die unspezifische Abiagerung von Proteinen verhindert Oder verringert, wodurch bessere Trennungen erreicht werden und Produkte von grftlierer Reinheit gewonnen 40 werden konnen. WO 03/094991 23 PCT/DE03/01254 Beisplele Beispiel 1 Herstellung von desulfatiertem reacetyliertem Heparin: 5 100 ml Amberlite IR-122 Kationenaustauscherharz wurden in eine SSule mit 2 cm Durchmesser gefOllt, mit 400 ml 3M HCI in die H+-Form uberfuhrt und mit destilliertem Wasser gespOlt, bis das Eluat chloridfrei und pH neutral war. 1 g Natrium-Heparin wurde in 10 ml Wasser geldst, auf die Kationenaus-10 tauschersSule gegeben und mit 400 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde in eine Vorlage mit 0,7 g Pyridin getropft und anschliellend mit Pyridin auf pH 6 titriert und gefriergetrocknet. 0,9 g Heparin-Pyridinium-Salz wurden in einem Rundkoiben mit RQckfluBkOhler 15 mit 90 ml einer 6/3/1 Mischung aus DMSO/1,4-Dioxan/Methanol (V7v7V) versetzt und 24 Stunden auf 90eC erhitzt. Dann wurden 823 mg Pyridiniumchlorid zugegeben und weitere 70 Stunden auf 90°C erhitzt. Anschliellend wurde mit 100 ml Wasser verdOnnt und mit verdunnter Natronlauge auf pH 9 titriert. Das desulfatierte Heparin wurde gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. 20 100 mg des desulfatierten Heparins wurden in 10 ml Wasser gel6st, auf 0°C gekuhlt und unter RQhren mit 1,5 ml Methanol versetzt. Zu der L6sung wurden 4 ml Dowex 1x4 Anionenaustauscherharz in der OH'-Form und anschlieliend 150 ul EssigsSureanhydrid gegeben und 2 Stunden bei 4°C geruhrt. Danach wird 25 das Harz abfiltriert und die Losung gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. Beispiel 2 Herstellung von desulfatiertem N-propionyliertem Heparin: 30 100 ml Amberlite IR-122 Kationenaustauscherharz wurden in eine Saule mit 2 cm Durchmesser gefullt, mit 400 ml 3M HCI in die H+-Form uberfuhrt und mit destilliertem Wasser gespult, bis das Eluat chloridfrei und pH neutral war. 1 g Natrium-Heparin wurde in 10 ml Wasser gelOst, auf die Kationenaus- 35 tauschersdule gegeben und mit 400 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde in eine Vorlage mit 0,7 g Pyridin getropft und anschlieBend mit Pyridin auf pH 6 titriert und gefriergetrocknet. WO 03/094991 PCT/DE03/01254 22 Ftgurenbeschrelbung Figur 1 zeigt eine Tetrasaccharideinheit eines Heparins oder 5 Heparansulfates mit statistischer Verteilung der Sulfatgruppen und einem Sulfatierungsgrad von 2 pro Disaccharideinheit wie er fur Heparin typisch ist (Figur 1a). Zum Vergleich der strukturellen Ahnlichkeiten zeigt Figur 1b ein Beispiel einer Verbindung gemaii der allgemeinen Formel in der Beschreibung. 10 Figur 2 zeigt den Einfluss von in einen PVC-Schlauch expandierten, oberflSchenmodifizierten Edelstahl-Koronarstents auf den Thrombozytenveriust (PLT-Verlust). Als Referenz wurde ein unbeschichteter Edelstahl-Koronarstent vermessen (unbeschichtet). 15 Als Nullwert wurde das Mali des Thrombozytenverlusts beim PCV- Schlauch ohne Edelstahl-Koronarstent angesetzt. Dabei ist SH1 ist ein kovalent mit Heparin beschichteter Stent, SH2 ist ein mit Chondroitinsulfat beschichteter Stent; SH3 ist von der Erythrocytenglycocalix gewonnenen Poiysacchariden beschichteter 20 Stent und SH4 ist ein mit Ac-Heparin kovalent beschichteter Edelstahl-Koronarstent. Figur 3 zeigt eine bildliche Darstellung der Restenose-Rate von mit vollstandig desulfatiertem und N-reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin) 25 kovalent beschichteten Stents und mit Oligo- und Poiysacchariden der Erythrocytenglycocalix beschichteten Stents im Vergleich zum unbeschichteten Stent und mit Polyacrylsdure (PAS) beschichteten Stents nach 4 Wochen Implantationszeit im Schwein. 30 Figur 4 Quantitative Koronarangiographie: Aufnahmen der Querschnitte durch das den Stent enthaltende GefSB-Segment eines mit Ac-Heparin beschichteten Stents (a.) und zum Vergleich die eines unbeschichteten (unbe.) Stents (b.). Nach vier Wochen im Tierversuch (Schwein) ist ein deutlicher Unterschied 35 in den Dicken der gebildeten Neointimae zu erkennen. Figur 5 Elutionsdiagramm von Paclitaxel vom Stent (ohne Tragermaterial). WO 03/094991 24 PCT/DE03/01254 0,9 g Heparin-Pyridinium-Salz wurden in einem Rundkolben mit RuckfluRkuhler mit 90 ml einer 6/3/1 MischuTig aus DMSO/1,4-Dtoxan/Methanol (V/V/V) versetzt und 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurden 823 mg Pyridiniumchlorid zugegeben und weitere 70 Stunden auf 90°C emitzt. AnschlieRend wurde mit 5 100 ml Wasser verdOnnt und mit verdQnnter Natronlauge auf pH 9 titriert. Das desulfatierte Heparin wurde gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. 100 mg des desulfatierten Heparins wurden in 10 ml Wasser gelOst, auf 0°C gekOnlt und unter RUhren mit 1,5 ml Methanol versetzt. Zu der Lfisung wurden 10 4 ml Dowex 1x4 Anionenaustauscherharz in der OH'-Form und anschlieUend 192 pi Propionsaureanhydrid gegeben und 2 Stunden bei 4°C gerilhrt. Danach wind das Harz abfiltriert und die LOsung gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. 15 Beispiel 3 Hemokompatibilitatbestimmungen von Verbindungen gemflB der allgemeinen Formel nach ISO 10933-4 (in vitro Untersuchungen) 20 Zur Untersuchung der Hemokompatibilitat der Verbindungen gemSS der Formel I wurden Cellulosemembranen, Silikonschlaxiche und Edelstahlstents mit einer Verbindung gemaR Formel I kovalent beschichtet und gegen Heparin sowie gegen die entsprechenden, in den einzelnen Versuchen verwendeten unbeschichteten Material-Oberfiachen getestet. 25 3.1. Cellulosemembranen (Cuprophan) beschichtet mit desulfatiertem, reacetyliertem Heparin (Ac-Heparin) Zur Untersuchung der gerinnungsphysiologischen Wechselwirkungen zwischen 30 crtriertem Vollblut und den Ac-Heparin- bzw. Heparin-beschichteten Cuprophanmembranen wird das offene Perfusionssystem der von Sakariassen modifizierten Baumgartner-Kammer eingesetzt [Sakariassen K.S. et al.; J. Lab. Clin. Med. 102 :522-535 (1983)]. Die sich aus vier Bauteilen zzgl. Dichtringen und Verschraubungen zusammensetzende Kammer ist aus Polymethylmethacrylat 35 gefertigt und gestattet die parallele Untersuchung von zwei modifizierten Membranen, so dass in jeden Lauf bereits eine statistische Absicherung eingeht. Die Bauweise dieser Kammer erlaubt quasi-laminare Perfusionsbedingungen. WO 03/094991 25 PCT/DE03/01254 Nach 5-minO.tiger Perfusion bei 37°C werden die Membranen entnommen und nach Fixierung der adharierten Blutpiattchen die Thrombozytenbelegung bestimmt. Die jeweiligen Messwerte werden in Bezug zur hochthrombogenen Subendothelialen Matrix als Negativstandard mit einer 100%igen Piattchen-5 belegung gesetzt. Die Anlagerung der Thrombozyten erfolgt sekundar an die sich zuvor auf dem Fremdmaterial bildende Plasmaproteinschicht. Das Plasmaprotein Fibrinogen wirkt als Cofaktor der Piattchenaggregation. Die derart induzierte Aktivierung der Blutpiattchen zieht die Bindung einer ganzen Reihe von gerinnungsassoziierten Plasmaproteinen, wie z,B, Vitronectin, Fibronectin und von 10 Willebrand-Faktor auf der Thrombozytenoberfiache nach sich. Durch deren Einwirkung kommt es schlieBlich zur irreversiblen Aggregation der Thrombozyten. Die Thrombozytenbelegung stellt aufgrund der beschriebenen Wechselwirkungen ein anerkanntes Mali fQr die Thrombogenitat von Oberfiachen im Fall des Fremdoberfiachenkontaktes von Blut dar. Aus dieser Tatsache ergibt sich die 15 Schlussfolgerung: je geringer die Thrombozytenbelegung auf der perfundierten Oberfiache ist, als umso hflher ist die Hemokompatibilitat der untersuchten Oberfiache zu bewerten. Die Ergebnisse der untersuchten Heparin-beschichteten und Ac-Heparin-20 beschichteten Membranen zeigen deutlich die Verbesserung der Hemokompatibilitat der Fremdoberfiache durch die Beschichtung mit Ac-Heparin. Heparin-beschichtete Membranen zeigen eine 45 - 65%ige Thrombozyten¬belegung, wQhrend Ac-Heparin-beschichtete Oberfiachen Werte von 0 - 5% aufweisen (Bezug zur Subendothelialen Matrix mit 100%iger Thrombozyten-25 Belegung). Die Adhasion der Thrombozyten auf der Ac-heparinisierten Oberfiache ist aufgrund der fehlenden, fur die Aktivierung der Blutpiattchen notwendigen, Plasmaproteine extrem erschwert. Im Gegensatz dazu bietet die Heparin- 30 beschichtete Oberfiache mit der sofort einsetzenden Plasmaproteinadsorption optimale Voraussetzungen zur Aktivierung, Ablagerung und Aggregation der Thrombozyten; und letztendlich reagiert das Blut durch Aktivierung der Gerinnungskaskade mit den entsprechenden Abwehrmechanismen auf die eingesetzte Fremdoberfiache. Ac-Heparin erfullt weitaus besser als Heparin die 35 AnsprOche an die Hemokompatibilitat der Fremdoberfiache. Das Zusammenspiel von Plasmaproteinadsorption und Thrombozytenbelegung als direktes MalX fur die Thrombogenftat einer Oberfiache, in Abhangigkeit von der WO 03/094991 27 PCT/DE03/01254 3.3 Bestimmung der Thrombozytenzahl (EN30993-4) Auf einen 1 m langen Silikonschlauch mit 3 mm Innendurchmesser wurden zwei 2 cm lange enganliegende Glasrfihrchen geschoben. Dann wurde der Schlauch 5 mit einem Schrumpfschlauch zu einem Kreis geschlossen und luftfrei tiber Spritzen mit 0,154M NaCI LOsung gefUilt. Dabei wurde mit einer Spritze die LQsung eingefullt und mit der anderen Spritze die Luft herausgezogen. Mit den beiden Spritzen wurde die L6sung luftblasenfrei gegen citriertes Vollblut eines gesunden Probanden ausgetauscht, Danach wurden die Einstichldcher der 10 Injektionsnadeln durch Oberschieben der GlasrfJhrchen verschlossen und der Schlauch in eine Dialysepumpe gespannt. Das Blut wurde 10 Minuten mit einer Flulirate von 150 ml/min umgepumpt. Der Thrombozytengehalt des Blutes wurde vor und nach der Perfusion mit einem Coulter Counter bestimmt. Fur unbeschichtete Silikonschiauche lag der Thrombozytenverlust bei 10%. Dagegen 15 lag er bei Silikonschiauchen, die nach Beispiel 5.2 beschichtet wurden, im Durchschnitt bei 0% (Anzahl der Versuche: n=3). Auch in diesem dynamischen Testsystem zeigt sich, das die Aktivierung von Thrombozyten an einer OberflSche beschichtet mit Ac-Heparin reduziert ist. 20 Gleichzeitig Idsst sich festhalten, dass die Immobllisierung von Heparin aus den einen negativen Effekt auf die Hemokompatibilitat der eingesetzten OberflSche ausObt. Dagegen zeigt Ac-Heparin, seiner passiven Natur entsprechend, keine Effekte im Kontakt mit den Thrombozyten. 25 3.4. Vollblutuntersuchungenan316LVM-Edelstahl-Koronarstents Im Rahmen der Biokompatibilitatsuntersuchungen wurden 31 mm lange 316 LVM- Edelstahl-Stents mit Ac-Heparin kovalent beschichtet. Bei einer Gesamtoberflache von 2cm2 und einer Belegungsdichte von ca. 20 pm/cm2 30 Stentoberflache betrflgt die Beladung eines solchen Stents ca. 0,35 ug Ac-Heparin. Als Vergleich: Die bei der Thromboseprophylaxe ubliche Tagesdosis von Heparin betrSgt dagegen 20-30 mg und entsprflche somit dem mindestens 60.000-fachen Wert. 35 Diese Untersuchungen wurden mit dem etablierten hamodynamischen Chandler-Loop-System durchgefuhrt [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Beschichtete und unbeschichtete Stents wurden in PVC-Schlauchen (medical grade PVC) mit 600 mm Lange und 4 mm WO 03/094991 28 PCT/DE03/01254 Innendurchmesser expandiert und getestet, Die Ergebnisse dieser Versuche bestatigen die bezflglich der SiliconschlSuche diskutierten Untersuchungen. Der anfanglich auf den Stent zurOckzufQhrende Blutpiattchenverlust im Perfusat von 50% wind durch die Veredlung der Stentoberfiache mit Ac-Heparin urn Ober 80% 5 reduziert. Der Einfluss von in den Schlauch expandierten, oberfiachenmodifizierten Edelstahl-Koronarstents auf den Thrombozytenverlust wird in weiteren Chandler-Tests wflbrend der 45min0tjgen VoJJbJutperfusion evaJwert Hierzu wird zuerst 10 der stentfreie PVC-Schlauch untersucht, woraus sich der Nullwert ergibt. Der Leerschlauch zeigt einen mittleren Piattchenveriust von 27,4 % bezUglich des Spenderbiutes bei einer Standardabweichung von lediglich 3,6%, Diesen Basiswert zugrundelegend werden unterschiedlich oberfiachenmodifizierte Stents in den PVC-Schiauchen expandiert und unter analogen Bedingungen auf den von 15 ihnen verursachten Piattchenveriust hin untersucht. Auch hier stellt sich wieder heraus, dass die durch den Stent bedeckte Oberfiache, die lediglich ca. 0,84% der gesamten Testoberfiache ausmacht, einen signlfikanten und reproduzierbaren Effekt auf den Thrombozytengehalt verursacht. Bezogen auf den Leerschlauch (Basiswert) liefert die Untersuchung des polierten, chemisch nicht 20 oberfiachenvergQteten Stents einen zusatzlichen mittleren Thrombozytenverlust von 22,7%. Damit verursacht diese im Vergleich zum PVC-Leerschlauch weniger als 1% messende Fremdoberfiache einen etwa vergleichbaren Thrombozytenverlust. Daraus leitet sich direkt ab, dass der als Stentmaterial verwendete medizinische Edelstahl 316 LVM, obwohl diese Testoberfiache nur 25 0,84% der gesamten Oberfiache ausmacht, verglichen mit einer medical grade PVC-Oberfiache, eine ca. 100-fach starkere Piattchenschadigung induziert. Die untersuchten OberflSchenvergOtungen an den Edelstahl-Koronarstents zeigen sich in der Lage, das enorme AusmaB der stentinduzierten Piattchenschadigung 30 sehr deutlich zu reduzieren (siehe Fig. 2). Am effektivsten envies sich mit 81,5% das Ac-Heparin (SH4). Betrachtet man also die Auswirkungen der Ac-Heparin-beschlchteten Stents auf den Thrombozytenverlust, ergeben sich gut ubereinstimmende Werte. Die 35 Korrelation der Thrombozytenveriuste im Perfusat bzw. der Adhasion der Thrombozyten an die dargebotenen Oberfiachen zeigen die Veriasslichkeit der Ermittlungen. WO 03/094991 PCT/DE03/01254 29 3.4.1 Kovalente hemokompatible Beschichtung von Stents Nicht expandierte Stents aus medizinischem Edelstahl LVM 316 wurden im Ultraschallbad 15 Minuten mit Aceton und Ethanol entfettet und bei 100°C im 5 Trockenschrank getrocknet. Danach wurden sie fQr 5 Minuten in eine 2%ige LSsung von 3-Aminopropyltriethoxysilan in elnem Gemisch Ethanol/Wasser (50/50 : (v/v)) getaucht und anschlieBend fQr 5 Minuten bei 100°C getrocknet. Anschlieftend wurden die Stents Qber Nacht mit demineralisiertem Wasser gewaschen. 10 3 mg desulfatiertes und reacetyliertes Heparin wurden bei 4°C in 30 ml 0,1 M MES-Puffer (2-(N-Morpholino)ethansulfonsaure) pH 4,75 gelftst und mit 30 mg N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodilmid-methyl-p-toluolsulfonat versetzt. In dieser L6sung wurden 10 Stents fQr 15 Stunden bei 4°C gerQhrt. 15 Anschliefiend wurde mit Wasser, 4M NaCI-LGsung und Wasser fQr je 2 Stunden gesptilt. 3.4.2 Bestimmung des Glucosamingehaltes der beschichteten Stents mittels HPLC 20 Hydrolyse : Die beschichteten Stents werden in kleine Hydrolyserohre gegeben und mit 3ml 3M HCI genau eine Minute bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Metallproben werden entfernt und die R6hrchen nach dem Verschlielien 16h im Trockenschrank bei 100°C inkubiert. Danach ISsst man abkQhlen, es wird dreimal 25 zur Trockne eingedampft und in 1 ml entgastem und filtriertem Wasser aufgenommen und gegen einen ebenfalls hydrolysierten Standard in der HPLC vermessen: Stent FlSche Probe desulfat-t-reacet. Heparin [g/Probel Fiache [cm*] desulfat+ reacet. Heparin fa/cm2] desulfat+reacet. Heparin [pmol/cm*] 1 129.021 2.70647E-07 0.74 3.65739E-07 41.92 2 125,615 2.63502E-07 0,74 3.56084E-07 40.82 3 98244 1.93072E-07 0,74 2.60908E-O7 29.91 4 105.455 2.07243E-07 0.74 2.80058E-07 32.10 5 119.061 2.33982E-07 0.74 3.16192E-07 36,24 6 129.202 2,53911E-07 0,74 3.43124E-07 39,33 7 125.766 2.53957E-07 0.74 3,43185E-07 39.34 WO 03/094991 30 PCT/DE03/01254 Beispiel 4 In vivo Untersuchungen von beschichteten Koronarstents (Fig. 5) 5 4.1. In vivo Untersuchungen von Koronarstents beschichtet mit Ac-Heparin Aufgrund der Daten zur Hemokompatibilitat, die Ac-Heparin in den in-vitro-Versuchen geliefert hat, wurde die Eignung der Ac-Heparin-OberflSche als athrombogene Beschichtung von Metallstents in vivo (im Tierversuch) untersucht. 10 Das Ziel der Versuche bestand primflr darin, den Einfluli der Ac-Heparin-Beschichtung auf die stentinduzierte Gefaiireaktion zu bewerten. Neben dem Registrieren mfiglicher thrombotischer Ereignisse wurden die fUr restenotische Prozesse relevanten Parameter wie Neointimafiache, Gefaiilumen und Stenosegrad erfasst. 15 FUr die Untersuchungen wurden 6-9 Monate alte Hausschweine, ein fUr die Bewertung von Stents seit langem etabliertes und anerkanntes Tiermodell, verwendet. ErwartungsgemaiJ wurden in diesen Versuchen weder akute, subakute noch 20 spatakute thrombotische Ereignisse registriert, was als Bestatigung der athrombogenen Eigenschaften des Ac-Heparins gewertet werden darf. Nach vier Wochen wurden die Tiere euthanasiert, die gestenteten Koronararterien-Segmente entnommen und histomorphometrisch analysiert. 25 Hinweise auf eine mOgliche akute oder subchronische Toxizitat, Sensibilisierungsreaktionen oder anderweitige irritationen als Folge der Implantation von Ac-Heparin-beschichteten Stents sind wdhrend der gesamten Versuchsphase, insbesondere bei der histologischen Auswertung, nicht festgestellt worden. Wahrend der Stentlmplantation sowie im Follow-up wurden 30 koronar-angiographische Datensdtze ermittelt, die eine Auswertung im Hinblick auf die Gefadreaktion auf die Stentlmplantation erlauben. Der Unterschied zwischen dem unbeschichteten Kontrollstent und dem mit Ac-Heparin beschichteten Stent ist eindeutig. Die Ausbildung einer ausgeprSgten Neointimaschicht ist bei dem unbeschichteten Kontrollstent sehr gut erkennbar. 35 Schon nach vier Wochen zeigt slch die proliferationsfOrdernde Wirkung der unbeschichteten Stentoberfldche auf das umliegende Gewebe in einem solchen AusmalS, dass letztendlich die Gefahr des GefaiJverschlusses im Stentbereich gegeben ist. WO 03/094991 30 PCT/DE03/01254 Beispie} A In vivo Untersuchungen von beschichteten Koronarstents (Fig. 5) 5 4.1. In vivo Untersuchungen von Koronarstents beschichtet mit Ac-Heparin Aufgrund der Daten zur Hemokompatibilitat, die Ac-Heparin in den in-vitro-Versuchen geliefert hat, wurde die Eignung der Ac-Heparin-Oberfiache als athrombogene Beschichtung von Metallstents in vivo (im Tierversuch) untersucht. 10 Das Ziel der Versuche bestand primflr darin, den Einflufl der Ac-Heparin-Beschichtung auf die stentinduzierte GefSRreaktion zu bewerten. Neben dem Registrieren mOglicher thrombotischer Ereignisse wurden die fur restenotische Prozesse relevanten Parameter wie Neointimafiache, Gefaftlumen und Stenosegrad erfasst. 15 FQr die Untersuchungen wurden 6-9 Monate alte Hausschweine, ein fur die Bewertung von Stents seit langem etabliertes und anerkanntes Tiermodell, verwendet. ErwartungsgemaiJ wurden in diesen Versuchen weder akute, subakute noch 20 spdtakute thrombotische Ereignisse registriert, was als Bestatigung der athrombogenen Eigenschaften des Ac-Heparins gewertet werden darf. Nach vier Wochen wurden die Tiere euthanasiert, die gestenteten Koronararterien-Segmente entnommen und histomorphometrisch analysiert. 25 Hinweise auf eine mOgliche akute Oder subchronische Toxizitdt, Sensibilisierungsreaktionen oder anderweitige Irritationen als Folge der Implantation von Ac-Heparin-beschichteten Stents sind wahrend der gesamten Versuchsphase, insbesondere bei der histologischen Auswertung, nicht festgestellt worden. Wahrend der Stentimplantation sowie im Follow-up wurden 30 koronar-angiographische DatensStze ermittelt, die eine Auswertung im Hinbiick auf die Gefaftreaktion auf die Stentimplantation erlauben. Der Unterschied zwischen dem unbeschichteten Kontrollstent und dem mit Ac-Heparin beschichteten Stent ist eindeutig. Die Ausblldung einer ausgeprSgten Neointimaschicht ist bei dem unbeschichteten Kontrollstent sehr gut erkennbar. 35 Schon nach vier Wochen zeigt sich die proliferationsfOrdernde Wirkung der unbeschichteten Stentoberfiache auf das umliegende Gewebe in einem solchen AusmaB, dass letztendlich die Gefahr des GefaiJverschlusses im Stentbereich gegeben ist. WO 03/094991 31 PCT/DE03/01254 im Fall das Ac-Heparin-beschichteten Stents ISsst sich dagegen eine deutlich dunnere Neointimaschicht erkennen, die fOr ein reguliertes Einwachsen des Stents unter Erhalt eines weiten, freien GefSlilumens spricht. 5 Die detaillierten histomorphometrischen und koronarangiographischen Daten untermauern diese Aussage, indem ubereinstimmend festgestellt werden kann, dass durch die Ac-Heparin-Beschichtung (SH4) die Neointimahyperplasie („Restenose") um ca. 17-20% im Vergleich zum unbeschichteten Kontrollstent zuruckgedrSngt wurde. 10 Dieses Ergebnls ist unerwartet und bemerkenswert zugleich. Sicher wird von einer athrombogenen Oberflache nicht gefordert, zusatzlich zur Bereitstellung hemokompatibler Eigenschaften auch die zu einer Neointimahyperplasie fuhrenden Prozesse zu beeinflussen, d.h. Restenosen zu verhindern. Zum einen wird durch die dichte, dauerhafte Belegung der Stentoberfiache mit Ac- 15 Heparin ein direkter Zellkontakt zur MetalloberflSiche verhindert. Da in der Fachliteratur die Emission bestimmter Metallionen in das implantatnahe Gewebe ais eine wahrscheinliche Ursache der Restenose diskutiert wird, kflnnte in einer von der Beschichtung bewirkten Unterbindung des direkten Metallkontaktes eine antirestenotische Wirksamkeit begrundet sein. 20 Zum anderen ist ein derartiger positiver Nebeneffekt durchaus plausibel, weil auf einer passiven, athrombogenen Stentoberfldche mit dem Ausbleiben einer Thrombozytenaggregation auch die proliferativen Wfrkungen der dabei freigesetzten Wachstumsfaktoren ausbleiben. Es failt somit ein entscheidender, 25 von der Lumenseite ausgehender Stimulus der neointimalen Proliferation aus. Beispiel 5 Beschichtung der Stents mit Taxol nach dem Spruhverfahren 30 Die nach Beispiel 1 und Beispiel 2 vorbereiteten nicht expandierten Stents werden gewogen und horizontal auf eine dQnne Metallstange (d= 0,2mm) gehSngt, die auf die Rotationsachse der Rotations- und Vorschubanlage gesteckt ist und mit 28 U/min rotiert. Die Stents werden so aufgebracht, das die Innenseite des Stents die Stange nicht berdhrt. Bei einer Vorschubamplitude von 2,2,cm und einer 35 Vorschubgeschwindigkeit von 4cm/s und einem Abstand von 6 cm zwischen Stent und Duse wird der Stent mit der jeweiligen SprUhlftsung bespruht. Nach dem Trocknen {ca 15 min) bei Raumtemperatur und folgend im Abzug uber Nacht wird emeut gewogen. WO 03/094991 32 PCT/DE03/01254 Herstellung der SprQhlOsung : 44 mg Taxol werden in 6g Chloroform gelOst. Stent Nr. Vor Beschichtung Nach Beschichtung Masse Beschichtung 1 0,0194 a 0,0197 g 0,30 ma Beispiel 6 Ermittlung des Elutionsverhaltens in PBS-Puffer Je ein Stent wird in einem genOgend kleinen GefSli mit 2 ml PBS-Puffer versetzt, 10 mit Parafilm verschlossen und im Trockenschrank bei 37°C inkubiert. Nach Ablauf der gewahlten Zeitintervalle wird jeweils der Uberstand abpipettiert und dessen UV-Absorption bei 306 nm gemessen. WO 03/094991 34 PCT/DE03/01254 Schichten mindestens eine biostabile und/oder bioabbaubare Schicht befindet. 6. Medizinprodukt gemSB einem der vorherigen AnsprQche, wobei die 5 hemokompatible Schicht mit mindestens einer weiteren, darQberliegenden biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht vollstfindig oder/und unvolistdndig Uberzogen ist. 7. Medizinprodukt gemaii einem der vorherigen AnsprQche, wobei mindestens 10 eine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel zwischen der biostabilen und der hemokompatiblen Schicht liegt. 8. Medizinprodukt gemaG einem der vorherigen AnsprQche, wobei Paclitaxel kovalent und/oder adhasiv in und/oder auf der hemokompatiblen Schicht 15 und/oder der biostabilen und/oder der bioabbaubaren Schicht gebunden ist. 9. Medizinprodukt gemfllS einem der vorherigen AnsprQche, dadurch gekennzeichnet, dass ais bioabbaubare Substanzen fQr die bioabbaubare Schicht Polyvalerolactone, Poly-e-Decalactone, PolylactonsSure, 20 PolyglycolsSure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-e-caprolacton, PolyhydroxybuttersSure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsflure-anhydride, Polyhydroxymethacrylate, 25 Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b- Maleinsaure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, PolyglycolsSuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton- 30 glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT- carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol- sauretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- 35 carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-sSure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Poiyurethane, Polyurethane mit AminosSurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyaikenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipids, WO 03/094991 33 PCT/DE03/01254 PatentansprUche Medizinprodukt, wobei zumindest ein Teil der OberflSche des Medizinprodukts direkt Oder Qber mindestens eine dazwischenliegende biostabile und/oder bioabbaubare Schicht mit einer hemokompatiblen Schicht umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I HOCH2' -H n 10 worin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 1050 bedeutet, Y die Reste -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5Hn, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5> -COC(CH3)3, -CH2COO", -C2H4COO*, -C3H6COO", -C4H8COO" 15 darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen, beschichtet ist und auf, in und/oder unter der hemokompatiblen Schicht sich der Wirkstoff, Paclitaxel, befindet. 20 Medizinprodukt gemafc Anspruch 1, worin Y die Reste -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7 darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen. 3. Medizinprodukt gemail Anspruch 2, worin Y -COCH3 ist. 4. Medizinprodukt gemSR einem der vorherigen Ansprtlche, wobei sich die 25 hemokompatible Schicht direkt auf der Oberfldche des Medizinprodukts befindet und auf die hemokompatible Schicht Paclitaxel sowie Mischungen dieser Wirkstoffe aufgebracht ist. 30 Medizinprodukt gemaii einem der vorherigen Anspruche, wobei sich unter der hemokompatiblen Schicht oder zwischen zwei hemokompatiblen WO 03/094991 35 PCT/DE03/01254 Carrageenane, Fibrinogen, Starke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosauren, synthetische Polyaminosauren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsaure, Actinsaure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, 5 desweiteren HyaluronsSure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modiflkationen und CopoJymere und/oder Mischungen der vorgenannten 10 Substanzen eingesetzt werden. 10. Medizinprodukt gemaii einem der vorherigen AnsprQche, dadurch gekennzeichnet, dass ais biostabile Substanzen fQr die biostabiie Schicht Polyacrylsaure und Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat, 15 Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polylsobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, 20 Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, 25 Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, 30 Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen derselben eingesetzt werden. 11. Medizinprodukt gemaii einem der vorherigen AnsprQche, wobei anstelle des Wirkstoffs Paclitaxel einer der folgenden Wirkstoffe verwendet wird: 35 Simvastatin, Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil, B-Estradiol sowie Mischungen dieser Wirkstoffe oder Mischungen eines dieser Wirkstoffe mit Paclitaxel. WO 03/094991 36 PCT/DE03/01254 12. Medizinprodukt gemaii einem der vorherigen AnsprOche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Medizinprodukt urn Prothesen, Organe, GefSlJe, Aorten, Herzklappen, SchlSuchen, Organersatzteilen, 5 Implantaten, Fasern, Hohlfasern, Stents, KanQlen, Spritzen, Membranen, Konserven, Blutbehaitern, Titerplatten, Herzschrrttmachern, Adsorbermedien, Chromatographiemedien, Chromatographiesaulen, Dialysatoren, VerbindungsstQcke, Sensoren, Ventile, Zentrifugenkammern, Waremaustauschern, Endoskope, Filter, Pumpenkammern handelt. 10 13. Medizinprodukte nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Medizinprodukt urn einen Stent handelt. 14. Stents gemaii Anspruch 13, wobei die aufgetragenen Polymermengen 15 zwischen 0,01 mg bis 3 mg / Schicht, bevorzugt 0,20 mg bis 1 mg und insbesondere bevorzugt zwischen 0,2 mg bis 0,5 mg / Schicht liegen. 15. Stent gemaii Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001 - 10 mg 20 pro cm2 Stentoberfiache und pro Schicht eingesetzt wird. 16. Verwendung des Stents gemaii einem der AnsprOche 13 - 15 zur Verhinderung oder Reduzierung der Restenose. 25 17. Verwendung des Stents gemaii einem der AnsprOche 13 - 16 zur kontinuieriichen Freisetzung von Paditaxel, Simvastatin, Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil und/oder li-Estradiol. 30 18. Verwendung der Medizinprodukte nach einem der vorherigen AnsprOche fur den direkten Kontakt mit Blut. 19. Verwendung der Medizinprodukte nach einem der vorherigen AnsprOche zur Verhinderung oder Verringerung der unspezifischen Anhaftung und/oder 35 Ablagerung von Proteinen auf den beschichteten Oberfiachen der Medizinprodukte. WO 03/094991 37 PCT/DE03/01254 20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daft die hemokompatibel beschichtete Oberfiache des Medizinprodukts die Oberfiache von Mikrotiterplatten oder anderen Tragermedien fQr diagnostische Nachweisverfahren ist. 5 21. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daft die hemokompatibel beschichtete Oberfiache des Medizinprodukts die OberflSche von Adsorbermedien oder Chromatographiemedien ist. 10 22. Verfahren zur hemokompatiblen Beschichtung von biologischen und/oder kGnstlichen Oberfiachen von Medizinprodukten umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer Oberfiache eines Medizinprodukts und b) Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I 15 gemdft Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf diese Oberfiache und/oder b') Aufbringen einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die Oberfiache des Medizinprodukts oder der hemokompatiblen Schicht. 20 23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubaren Schicht im Tauch- oder SprOhverfahren mit mindestens einer bioabbaubaren und/oder biostabilen Schicht, welche Paclitaxel kovalent und/oder adhdsiv gebunden enthait, uberzogen wird. 25 24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23 umfassend den weiteren Schritt c): c. Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht. 25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei Paclitaxel im Tauch- oder 30 SprOhverfahren auf und/oder in die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht auf- und/oder eingebracht wird und/oder durch kovalente und/oder adhasive Kopplung an die hemokompatible Schicht oder die biostabile und/oder bioabbaubare Schicht gebunden wird. 35 26. Verfahren nach einem der Ansprflche 22 - 25, umfassend den weiteren Schritt d): WO 03/094991 38 PC17DE03/01254 d. Aufbringen mindestens einer bioabbaubaren Schicht und/oder mindestens einer biostabilen und/oder bioabbaubaren Schicht auf die hemokompatible Schicht bzw. die Schicht aus Paclitaxel, oder 5 d') Aufbringen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel i gemdft Anspruch 1 als hemokompatible Schicht auf die biostabiie und/oder bioabbaubaren Schicht oder der Schicht aus Paclitaxel. 27. Verfahren nach einem der AnsprQche 22 - 26, umfassend den weiteren 10 Schritte.): e. Aufbringen von Paclitaxel in und/oder auf die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabiie Schicht oder die hemokompatible Schicht. 15 28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei Paclitaxel im Tauch- oder SprQhverfahren auf und/oder in die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabiie Schicht oder die hemokompatible Schicht auf- und/oder eingebracht wird und/oder durch kovalente und/oder adhSsive Kopplung an die mindestens eine bioabbaubare und/oder biostabiie Schicht oder 20 hemokompatible Schicht gebunden wird. 29. Verfahren nach einem der AnsprQche 22 - 28, wobei die biostabiie und/oder bioabbaubare Schicht kovalent und/oder adhSsiv an die Oberfldche des Medizinprodukts gebunden wird und die hemokompatible Schicht kovalent 25 an die biostabiie und/oder bioabbaubare Schicht gebunden wird und diese vollstandig oder unvollstSndig (Jberzieht. 30. Verfahren nach einem der AnsprQche 22 - 29, dadurch gekennzeichnet, dali die hemokompatible Schicht aus Heparin nativen Ursprungs regioselektiv 30 hergestellter Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und Acylierungsgrade im Molekulargewichtsbereich des fUr die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des kSuflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo- und Polysaccharide der 35 Erythrocytenglycocalix, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan sowie aus Mischungen dieser Substanzen besteht. WO 03/094991 39 PCT/DE03/01254 31. Verfahren nach einem der Anspriiche 22 - 30, dadurch gekennzeichnet, dass als bioabbaubare Substanzen fQr die bioabbaubare Schicht Polyvalerolactone, Poly-e-Decalactone, Polylactonsaure, Polyglycolsaure Polyiactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Poiyglycolide, 5 Poly-8-caprolacton, Polyhydroxybuttersaure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3- dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsaure-anhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsaure 10 Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z.B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere wie z.B. PEG und Poly(butylenterephtalat. Polypivotolactone, Polyglycolsauretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT- 15 carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol- sauretrimethyl-carbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p- carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentan-saure, Polyanhydride, 20 Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosaurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Starke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosauren, synthetische Polyaminosauren, Zein, modifiziertes Zein, 25 Polyhydroxyalkanoate, Pectinsaure, ActinsSure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, desweiteren Hyaluronsaure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate uns eine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, b-Cyclodextrine, und Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, 30 Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen eingesetzt werden. 32. Verfahren nach einem der Anspriiche 22-31, dadurch gekennzeichnet, 35 dass als biostabile Substanzen fQr die biostabile Schicht Polyacrylsaure und Polyacrylate wie Polymethylmethacryiat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, WO 03/094991 40 PCT/DE03/01254 Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane 5 Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat- Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, 10 Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate. Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen 15 derselben eingesetzt werden. 33. Verfahren nach einem der Ansprilche 22 - 32, dadurch gekennzeichnet, dali die Aufbringung Polysaccharide der Formel I gemSIJ Anspruch 1 durch hydrophobe Wechselwirkungen, van der Waals KrSfte, elektrostatische 20 Wechselwirkungen, Wasserstoffbrucken, ionische Wechselwirkungen, Quervernetzung und/oder kovalente Bindung erfolgt. 34. Verfahren nach einem der AnsprQche 22 - 33, wobei anstelle des Wirkstoffs Paclitaxel einer der folgenden Wirkstoffe verwendet wird: Simvastatin, 25 Tialin-Natrium, Macrocyclisches Suboxid (MCS), Derivate von MCS, aktiviertes Protein C (aPC), PETN, Trapidil, B-Estradiol sowie Mischungen dieser Wirkstoffe oder Mischungen eines dieser Wirkstoffe mit Paclitaxel. 35. Medizinprodukt erhfiltlich nach einem Verfahren gemali eines des 30 AnsprQche 22 - 34.

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